True Blood é uma série baseada nos romances de Charleine Harris, com criação e roteiro de Allan Bal, o mesmo de Six Feet Under, que estreou nos Estados Unidos em setembro de 2008. A trama conta a história de vampiros que se tornaram cidadãos comuns graças à invenção de um cientista japonês: o sangue sintético. Apesar dos seres humanos terem sido riscados do cardápio, eles ainda enfrentam resistência e encontraram em Bons Temps, um pequeno povoado da Lousiana, um território neutro, já que o conselho local não se posicionou ainda sobre a convivência com os vampiros. Sookie Stackhouse é uma garçonete local deslocada por ter habilidade de ler pensamentos e acaba nutrindo uma atração especial por Bill Compton, de 173 anos. Mas alguns mistérios começam acontecer a partir da chegada de Bill ao povoado, criando uma atmosfera não muito tolerante aos novos cidadãos de Bon Temps.
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Os vampiros “saíram de seus caixões” em todo o país, após a invenção de um sistema de produção em massa de sangue sintético. Em Louisiana, Sookie Stackhouse, uma garçonete com habilidades telepáticas, cai no feitiço de um atraente vampiro de 173 anos de idade, chamado Bill Compton, cujos pensamentos ela não consegue ler. Depois de ter salvo Bill Compton dos Rattrays, uma dupla de impiedosos caça-vampiros, Sookie, deixa seu emprego para ir trabalhar no bar de Sam Merlotte, e Jason, o sagaz irmão de Sookie navega em águas turbulentas quando uma vampira com a qual teve intimidade tem um final trágico.
Bill retorna o favor de Sookie resgatando-a da vingança dos Rattrays; cura seus ferimentos com seu próprio sangue e a deixa temporariamente com sentidos elevados. Depois de aceitar o convite para visitar sua avó, Jason e toda a família, Bill acompanha Sookie a um passeio noturno. Finalmente chegam ao rancho abandonado de Bill, onde ele tem que lutar contra seus instintos vampirescos diante da presença de Sookie, mas ao voltarem, ela é recepcionada pelos sedentos amigos de Bill.
Frustrados por não poderem seduzir Sookie, os vampiros Malcolm, Liam e Diane partem enfurecidos, depois que Bill vem ao auxílio dela. Sam busca um remédio de curto prazo para sua solidão, enquanto Tara procura escapar de sua mãe alcoólatra. Desprezado por Dawn, Jason busca ajuda com os cozinheiros do Merlotte, Lafayette.
Outro assassinato em Bon Temps leva Jason de novo à custódia dos policiais Andy e Bud. Tara o alivia de maiores confusões, mas nem ela nem Lafayette possuem o antídoto para seu sofrimento. A avó de Sookie lhe pedi que use suas habilidades telepáticas para descobrir o assassino e isentar seu irmão. Sookie consegue persuadir Bill a levá-la a um bar de vampiros, chamado Fangtasia, onde, com seus poderes, impressiona muito a um vampiro chamado Eric. Mais adiante, Bill demonstra seus próprios poderes quando o casal é detido por um guarda corrupto no caminho de regresso.
Bill é convidado a uma reunião dos Descendentes da Morte Gloriosa para falar sobre sua vida como soldado. Tara e Jason também estão presentes na reunião. Jason nota a Presença de Tara quando está enjoado por causa do sangue de vampiro.
Depois de haver enfrentado uma tragédia, Sookie busca conselho com seus amigos. Jason sofre pelo desprezo. Sam e Tara compartilham a busca de um mesmo objetivo.
Bill entra em ação depois de escutar sobre o doloroso passado de Sookie. Jason estabelece uma conexão com Amy em Fangtasia, enquanto procurava por um líquido V. Um trio de homens misteriosos chega procurando um velho amigo deles, Bill, e querem justiça contra os vampiros.
Sookie se prepara para mais tragédias. Tara decide enfrentar sua angústia de uma maneira deferente, com uma terapia semelhante à de Lettie Mae. Amy mostra a Jason seu lado mais obscuro, depois que o líquido V se acaba. Bill convence Sookie a ajudar a Eric, usando seu poder para emboscar os criminosos.
Para proteger Sookie, Bill desrespeita uma proibição dos vampiros – e tem que pagar um preço alto por isso. Jason e Amy também desrespeitam outras proibições, ao seqüestrar um vampiro chamado Eddie para coletar o sangue dele. Vendo Lettie Mae aparentemente curada, a cética Tara consulta Miss Jeanette para exorcizar seu próprio demônio.
Flagrado em uma situação comprometedora, Sam conta um segredo a Sookie, que Hesita em acreditar. Achando que tinha se livrado do seu demônio, Tara comemora com Lettie mãe – mas fica fora de si quando descobre as verdadeiras intenções de Miss Jeanette.
Bill cumpre a determinação do tribunal, embora ele e Eric tenham descoberto que Jessica não é exatamente o que eles esperavam. Tentando resolver o mistério da sua visão mais recente, Sookie vai com Sam a uma confeitaria e, depois, pressiona um policial mulherengo para obter informações. Jason está outra vez metido em problemas com Bud e Andy.
No último episódio da temporada, Sookie descobre a conexão de uma série de assassinatos em Bon Temps – e acaba na mira do assassino. Tara decide apostar tudo na sua segunda chance com Maryann; Jason descobre uma nova vocação depois que um fanático antivampiros chamado Orry o visita na prisão; Bill se arrisca em uma nova tentativa de salvar Sookie; Sam fica perturbado com um encontro com um velho conhecido; Lafayette descobre que está no lugar errado na hora certa.
