Há 20 anos, Sam e Dean Winchester perderam sua mãe em um trágico e misterioso acidente, no qual as forças sobrenaturais — muito obscuras — estiveram envolvidas. Por esta razão, seu pai decidiu ensiná-los a lidar com a vida sobrenatural, ensinando-lhes técnicas de defesa contra as forças do mal. Entre as lições, estava, por exemplo, a maneira ideal para matar os diferentes tipos de demônios. Agora, os irmãos Winchester percorrem os Estados Unidos em seu velho Chevy travando uma verdadeira batalha contra a obscuridade e a maldade. Objetos amaldiçoados, vampiros, bruxas e entidades maléficas são só alguns dos desafios que estes dois irmãos têm de superar.
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Sam Winchester já fez todo o possível para fugir da história de sua família. Diferente de seu irmão mais velho Dean, Sam rejeitou os esforços de seu pai em descobrir as forças malignas que tiraram a vida de sua esposa, mãe dos dois irmãos. Quando Dean bate a porta de San com a notícia de que seu pai tinha desaparecido, Sam acompanha o irmão. Os irmãos Winchester vão para um povoado californiano, onde encontram a Dama de Branco, uma fantasmagórica mulher que faz os carros pararem a noite na estrada, atraindo-os para a morte.
Sam e Dean seguem as coordenadas do diário de seu pai e terminam no meio dos bosques do Colorado, onde investigam o desaparecimento de vários campistas. Os dois irmãos descobrem que estão lidando com um Wendigo, uma criatura famosa nas lendas dos índios norte-americanos que tem força e velocidades sobre-humanas.
Em um pequeno povoado de Winsconsin, Dean e Sam investigam uma série de misteriosos afogamentos qualificados como suicídios. Dean se relaciona com um jovem que parece ter o poder da premonição.
Em um vôo, um homem possuído pelo espírito do Viajante Fantasma faz com que o avião caia, deixando somente cinco sobreviventes. A única forma de vencer o Viajante Fantasma é combatê-lo em outro vôo.
Vários adolescentes desafiam uma amiga a se olhar no espelho e repetir "Blood Mary, Blood Mary, Blood Mary", sem saber que isso desata assassinatos misteriosos. Sam e Dean se dão conta de que Blood Mary tem o poder de viajar através de superfícies reflexivas e tentam destruir o espírito violento.
Os irmãos descobrem que um mutante está adotando a aparência dos outros e assassinando muitas pessoas. O mutante assume a aparência de Dean, e a luta toma um rumo impressionante.
Sam e Dean encontram com o infame "Homem Gancho", um espírito vingativo que mata suas vítimas com um gancho no lugar da mão. Os irmãos ainda descobrem que as vítimas estão relacionadas com a filha do ministro do povoado.
Sam e Dean descobrem que a nova urbanização de um povoado está sendo construída em terra sagrada de índios norte-americanos, que lançaram uma maldição sobre a terra. Os dois precisam elimonar um encame mortal de abelhas, gafanhgotos, aranhas e escaravelhos.
Sam tem a visão de uma mulher presa na casa onde ele e seu irmão viveram quando crianças e voltam lá para ajudar. A mulher revela a eles que a casa está enfeitiçada, e eles descobrem que um duende maligno mora no local.
Sam e Dean investigam um sanatório abandonado e descobrem que os pacientes se rebelaram contra os castigos impostos pelo médico chefe. Os espíritos enlouquecidos fazem com que Dean e Sam se voltem um contra o outro.
Sam e Dean fazem contato com seu pai, e ele os manda em uma missão de caça fantasmas. Dean investiga um pequeno povoado em Indiana, onde casais tem desaparecido no mesmo dia a cada ano. A caminho da Califórnia, Sam conhece Megan, uma jovem turista que sem saber travalha para u m demônio.
Dean é eletrocutado durante uma luta contra um demônio, e recebe prognóstico de poucos meses de vida. Sam procura uma maneira de salvar a vida de seu irmão através de um pregador que afirma ter poderes milagrosos. Mas Sam e Dean descobrem que o pregador está recebendo ajuda da Morte.
Dean é contratado pelo seu primeiro amor, Cassie, que lhe pede para que vá com ela até o Mississsipi para investigar uma série de assassinatos por motivo de preconceito racial. As mortes estão relacionada com um caminhão que parece não ter motorista e não deixa rastros.
Sam tem uma premonição na qual um homem é assassinado de forma que pareça um suicídio. Os dois descobrem que Max, o filho único da vítima, usa certos poderes para matar os familiares que o maltrataram. Sam descobre que sua própria mãe e a de Max foram assassinadas pelo mesmo demônio.
Sam e Dean vão para um lugar onde um garoto presenciou um homem desaparecendo no ar. Sam é seqüestrado por seres humanos que usam os cativos como presas humanas.
Sam e Dean se encontram com Meg. Mas os irmãos logo descobrem que isso não foi um encontro casual. Infelizmente, Meg está um passo adiante, e os irmãos caem direitinho em sua armadilha.
Sam e Dean investigam uma casa assombrada pelo fantasma de um homem que assassinou suas seis filhas durante a década de 1930. Os irmãos descobrem um <i>site</i> na internet dedicado à lenda.
Sam e Dean estão investigando uma cidade em Winsconsin onde as crianças estão entrando em coma sem razão aparente, e descobrem que uma bruxa está roubando-lhes sua força vital.
Um jovem casal é assassinado em sua casa depois de comprar um quadro antigo, de uma família de 1910. sam e Dean descobrem que todos os que o compraram tem sido assassinados.
Os irmãos e seu pai, John, vão para Iowa para salvar uma família com a qual Sam sonhou e matar o demônio usando a arma recém-adquirida. Meg adverte os Winchester que seus amigos comecarão a morrer caso não devolvam a arma.
