Leonard e Sheldon são dois brilhantes físicos que dividem o mesmo apartamento. Suas vidas se complicam quando a bela e não muito inteligente Penny se muda para o apartamento ao lado. A chegada dela não incomoda muito Sheldon, que prefere passar as noites jogando video game com seus amigos e também cientistas Wolowitz e Koothrapaali. Mas Leonard vê em Penny a possibilidade de interagir com as mulheres e de encontrar o amor. E quando esses dois mundos tão diferentes interagem, eles vêem que podem aprender muito um com o outro.
Leonard e Sheldon são grande amigos e, além disso, muito inteligentes. Suas vidas estão prestes a mudar quando uma garota chamada Penny se muda para o apartamento ao lado. Leonard vê em Penny todo um universo de possibilidades, incluindo o amor. Sheldon, por outro lado, sente que seu amigo está perseguindo um sonho que nunca poderá se realizar.
Leonard se voluntaria para mais uma "missão" na tentativa de causar boa impressão em Penny, mas quando ele pede a ajuda de Sheldon, sua tentativa de cavalheirismo pode dar terrivelmente errado.
Leonard fica bastante deprimido ao saber que Penny está saindo com outra pessoa. Animado por seus amigos e colegas cientistas, Leonard consegue finalmente se encher de coragem e convidar uma garota para sair com ele.
Depois de ser despedido do trabalho, Sheldon tenta explorar a enfadonha vida fora do mundo da física. Porém sua ilusão inicial de passar o dia fazendo compras com Penny, se dissolve enquanto compra ponchos em uma lojinha, o que faz com que Leonard chame sua mãe Mary.
Ao perceber que suas tentativas de conquistar Penny não o levam a lugar nenhum, Leonard concorda em ter um encontro sexual com sua colega cientista Leslie Winkle (Sara Gilbert). Esta noite de "sexo casual" levará Leonard — e Sheldon — a um território desconhecido, em se tratando de relacionamentos sociais.
Os rapazes ficam totalmente impressionados quando Penny os convida para uma festa de Halloween que está organizando. A emoção aumenta quando descobrem que a festa é à fantasia e o tema é Halloween, pois agora podem utilizar seus disfarces muito especiais, no melhor estilo dos nerds. O plano de Leonard é impressionar Penny com a fantasia e intimidar seu ex-namorado. No final da noite, Wolowitz experimenta o inesperado com uma das garçonetes da festa.
Penny dorme na casa de Leonard porque sua amiga e Wolowitz ocupam seu apartamento.Quando Wolowitz consegue seduzir uma das amigas de Penny e acaba fazendo sexo com ela no apartamento de dela, a loira decide dormir no sofá da casa de Leonard e Sheldon. Com Wolowitz ocupado, os rapazes ficam sem um dos jogadores e perguntam a Penny se ela gostaria de se unir a uma das equipes.
Os pais de Raj arranjam um encontro às cegas para ele e, quando ele descobre que consegue falar com a garota, ela passa a se interessar por Sheldon.
Os problemas surgem quando os rapazes são convidados para dar uma conferência de física e Sheldon se recusa a compartilhar o crédito com Leonard. Para piorar a situação, chega Penny com o único interesse de aparecer para os nossos protagonistas.
Penny será vítima das mentiras de seus vizinhos, pois tanto Leonard como Sheldon decidem inventar uma desculpa para não estarem presentes no seu concerto. Entretanto, no caso de Sheldon, a opção de ficar em casa parece ser a melhor.
Quando Sheldon adoece, Leonard e seus amigos saem correndo do apartamento com medo de escutar as queixas e reclamações do cientista doente. Agora, a pobre Penny terá que se preparar para cuidar do pior e mais caprichoso doente do mundo.
Sheldon se sente inseguro quando conhece Dennis, um físico prodígio de 15 anos que já demonstrou ser mais inteligente que ele. Por este motivo, Leonard se une ao neurótico cientista para sabotar os experimentos do pequeno Dennis.
Os rapazes se preparam para competir no Torneio de Físicos, porém, quando Sheldon começa a tomar as coisas a sério, todos decidem substituí-lo por sua amiga, Leslie Winkle. Por isso, nosso querido protagonista se verá forçado a formar sua própria equipe para demonstrar sua superioridade científica.
Os rapazes compram a máquina do tempo que foi utilizada nos seus filmes favoritos dos anos 60 e Penny aproveita a oportunidade para ridicularizar essa estranha paixão dos físicos por brinquedos. Esta situação faz com que Leonard reexamine sua vida e seu nível de maturidade.
A irmã gêmea de Sheldon está na cidade e os cientistas caem rendidos diante de seus encantos, motivo o bastante para Leonard traçar um plano infalível para ganhar sua atenção. O planejamento encontra uma barreira quando Sheldon anuncia que ele é que decidirá com quem sua irmã vai sair.
Penny quer fazer uma festa surpresa para Leonard, mas a complacência de Sheldon na loja de eletrônicos a tira do caminho.
Penny termina o namoro, incentivando Leonard a tomar coragem de convidá-la para sair, e cada um deles pede conselhos a Sheldon para o seu encontro.